Нет, изменение самого файла не вызывает AppDomain, перерабатывают как редактирование web.config, или machine.config делает.
Однако некоторые настройки, как значения по умолчанию пула приложений, глобальные настройки или http модули вызовут AppDomain, перерабатывают.
Просто добавление настроек в тегах местоположения к нижней части или выполнение общих настроек не вызовут AppDomain, перерабатывают. Весь сайт определенные изменения, самое большее, повлияет на один сайт только.